Protokolle des Seminars "Von der Zelle zum Menschen"
Seminar 5
Univ. Prof. Erich Loewy, US, Univ. Prof. Johannes Huber, Wien,
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2000-08-21
Die Eizelle als Trägerin der weiblichen Erbinformation ( Genom, haploid)
Das Spermium als Träger der männlichen Erbinformation (Genom, haploid)
Das Zytoplasma als Träger wichtiger " magischer Botschaften"
"Gretchenfragen":
Wie gelingt der Eizelle ein reprogramming zur Verjüngung und Redifferenzierung ?
Ist es das Genom, auf das es ankommt?
Ist es das Zytoplasma, auf das es ankommt?
oder
Ist es die zytoplasmatische Steuerung des Genoms?
Telomere: Enden der Chromosomen, welche bei jeder Teilung kürzer werden
Die Umwelt prägt das Genom
Zona pellucida Reaktion: nur ein einziges Spermium dringt ein, um die Eizelle zu befruchten
ICSI ( Intrazytoplasmatische Sperm Injection )
ICSI ist eigentlich ein bypassing von natürlichen Barrieren bei der Fortpflanzung.
NEU: Ovarian tissue banking
Am Tiermodell ( Bergschaf) bereits erfolgreich angewandt.
Das Einfrieren ( Kryokonservierung 6 Monate lang) eines gesamten Ovars, dessen
Funktionsfähigkeit nach Reimplantation bereits erwiesen wurde ( Eintreten einer
Schwangerschaft)
Klinische Implikationen: Bewahrung der weiblichen Fertilität vor/nach onkologischen
Therapien
Hormonersatztherapie der Zukunft?
MMF: Meiose activating factor: Induziert den letzten notwendigen Schritt der Einzellreifung
NEU: Samenzellenimplantation in tierisches Hodengewebe
Befruchtung: männlicher und weiblicher Chromosomensatz vereinigen sich,
vorheriges 24 stündiges "Abwarten"
SYNGAMIE die "Hochzeit" des weibl. und männl.Genoms
Nach erfolgter Syngamie arbeiten vorerst nur die weiblichen Chromosomen, das männliche Erbgut wird "mitgeschleppt"
Blastomerenbiopsie in Form der PID ( Präimplantationsdiagnostik), im 4- oder 8 Zellstadium
Mögliche Indikationen:
Die Differenzierung in Embryo / Placenta erfolgt im 16 Zellstadium
Im Blastozystenstadium liegt bereits die Differenzierung in alle drei Keimblätter vor:
Mesoderm, Entoderm, Ektoderm
Aus diesen 3 Keimblättern entwickeln sich alle Organe, der Halte-und Stützapparat, sowie das
Muskelgewebe.
Mit Hilfe der Biophysik kann die Menschwerdung "berechnet" werden.
Leben ist Elektronenfluß, das Fließen von Energie in Form von Adenosintriphosphat (ATP)
Leben ist ATP.
Hat das Klonierungsexperiment DOLLY die Welt verändert?
Wie sind Phänotypische Veränderungen beim Klonen möglich?
Beispiel: Klonierung eines 18 jährigen Stieres, dessen geklonte Nachkommen eine
nicht idente Fellzeichnung hatten.
Auch das Genom ist von Umwelteinflüssen abhängig ( Epigenetik), und diese Veränderungen ( Methylierungsmuster, NICHT Genomveränderungen ) können auch weiter vererbt werden.
Lit. Enrico Coen. Nature 9,1999.
Wir sind von der Physik, die uns umgibt abhängig. Nichts passiert by random.
Hatte Darwin Recht? Lit: Science 7 July 2000.
Ist die Erkenntnis des survival of the fittest noch aktuell, wenn man bedenkt, dass die bereits weit verbreitete Methode von ICSI diese These durchbricht?
Die Evolution wäre nicht so rasch von statten gegangen, wenn sich die Natur nur auf Punktmutationen und Zufallsmutationen verlassen hätte.
Die Adaptation an die Umwelt erfolgt über Proteine auch mit Hilfe der jumping genes
Auch die Entstehung der Steroidhormone war umweltbedingt.
Es war eine bestimmte O2 Spannung nötig, damit sich aus Squalen, Squalenepoxid und schließlich Cholesterol, der Grundbaustein der Steroidhormone, formte.
Die Mendel´schen Gesetze sind nur mehr bedingt gültig.
Auch ob J.B. Lamarck Recht gehabt hat wird aufgrund der neuesten Erkenntnisse aus dem Genom Project und vor allem aus dem Wissen über die Adaptation des Genoms an der Umwelt neu diskutiert werden müssen.
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GUTE ETHIK
Wer hat das Recht zu entscheiden wie etwas getan werden sollte?
Wir haben alle einen biologisch bedingten, gemeinsamen Rahmen
Dieser gemeinsame Rahmen ermöglicht ein Gespräch zu führen und impliziert weitere Grundregeln: wir dürfen niemanden vernichten, verhungern lassen
wir sollen soziale Gegebenheiten fördern und ein Bildungswesen schaffen
das Gesundheitssystem soll für alle da sein
Man kann keine Ethik erfinden oder entdecken. Ethik ergibt sich aus dem sozialen und menschlichen Umfeld, das was wir als Menschen zusammen schaffen. Mit allen Vor- und Nachteilen.
Im TUN entwickelt sich Ethik ständig weiter und erfährt im Laufe der Zeit einen Wandel. Mit dem Tun verändert sich der Mensch, er entwickelt sich und mit ihm auch die Ethik.
Wann soll man ethisch sein?
Aus Egoismus, um zu überleben
Aus Dogmen heraus
Die Androhung von Strafe beeinflusst die Ethik und kann abschrecken.
MORAL
Der Mensch allein ist amoral. Erst mit anderen Menschen gemeinsam kann sich Moral entwickeln.
Aus Mitleid und Selbsterhaltung trifft der Mensch seine Entscheidungen. Wobei die Umwelt und der soziale Rahmen Mitleid und Selbsterhaltung beeinflusst (unterdrückt, fördert).
Durch persönliche Moralbegriffe ergibt sich für jeden von uns ein individueller Spielraum.
Die Erkenntnis induziert die Moral / Ethik ( induzierte Ethik ).
Das Mitleid ist eine Triebfeder der Ethik, im Sinne Schoppenhauers, wobei man eher "Mitgefühl" sagen sollte, im Sinne der Compassion.
Dieses Mitgefühl / Mitleid hängt auch mit der Selbsterhaltung zusammen, die ebenfalls ein wichtiger Aspekt der Ethik ist, die allerdings Menschen in totalitären Regimen oder auch beim Milltär ausgetrieben wird.
Selbstachtung führt zur Sittlichkeit.
Für die Entwicklung von Ethik sind nicht konkrete Vorschriften wichtig, sondern ein Rahmen, der es uns ermöglicht Grundregeln einzusetzen und einzuhalten.
Zu diesem Rahmen gehört der Trieb zum SEIN, die biologische Notwendigkeit, die soziale Notwendigkeit etc.
Ethik möchte nicht Antworten auf konkrete Fragestellungen geben, sondern diesen Rahmen bieten, aus dem unterschiedliche Kulturen und Religionen ihre eigenen Antworten auf konkrete ethische Probleme diskutieren. Diese Vielfalt in den ethischen Antworten ist sinnvoll, notwendig und begrüßenswert.
Ein wichtiger Aspekt für die Ethik ist die Information und wissenschaftlich harte Daten. Sie sind die Grundlagen ethischer Reflexionen, genauso wie die Demokratie, in der sich Ethik erst entwickeln kann.
In der Diskussion wird dann der Unterschied zwischen Individualethik und Sozialethik herausgearbeitet und vor allem darauf hingewiesen, dass eine bad intesion auch einen guten Effekt haben kann, genauso wie eine good intesion bad effects aufweisen können.
Diskutiert wird auch das Gesellschaftsmodell, in dem Partner ihre cooperation zunächst mit Ehrlichkeit beginnen.Veletzt allerdings einer der Gemeinschafsangehörigen diese Ehrlichkeit, so müssen die anderen nachziehen und ebenfalls das soziale Verhalten im Sinne des Egoismus modulieren. Dies scheint derzeit das erfolgreichste Gesellschaftssystem zu sein.
2000-08-22
Die Gentechnologie verändert die Welt
Die Geschwindigkeit des Fortschrittes der Gentechnologie lässt sich an der Geschwindigkeit der Sequenzierung von C.elegans ( Science Vol.282; 11.Dec.1999)
Drosophila melanogaster ( Science Vol 287 24. March 2000) und des
ersten (von 46 menschlichen Chromosomen),
Chromosom # 21 (Nature; 2000) erkennen.
Chromosom #21 ist das kleinste menschliche Chromosom bestehend aus 256 Genen.
Als nächstes Chromosom wurde #22 dechiffriert.
Chromosom #22 besteht aus ca. 400 Genabschnitten.
In toto besteht der Mensch aus ca. 40.000 Genen
Die Sequenzabweichung vom menschlichen Genom zum Genom des Schimpansen beträgt 1,4 %.
Die interindividuelle Sequenzabweichung : 0,8 – 1,5%
Sequenzabweichung zwischen Feldmaus und Hausmaus: 2,8 %
Daraus ergibt sich die interessante Frage, demnach die minimalen Unterschiede die im Genom zu detektieren sind nicht ALLES sein können, die den Menschen ausmachen.
Was macht aber nun den Unterschied aus ?
Eine Erklärung ist das Zusammenspiel von Genen, das den Menschen zu dem macht, was er ist und das vor allem in der Schwangerschaft zu einer verlängerten Wachstumsperiode von Hirnanteilen führt.
Ein weitere Schlüssel für den "Unterschied" scheint in der sog. Transkriptionszeit zu liegen.
Darunter versteht man jene Zeit die notwendig ist, um die in den Genen verpackte Information ( DNA) vorerst in mRNA, dann in Aminosäuren und letztlich in Funktionsproteine zu transkribieren.
Beim Klonen von Tieren fällt besonders auf, dass sie "large for date" sind, und dass sie meistens durch Kaiserschnitt geboren werden müssen.
Eine mögliche Ursache für dieses Phänomen scheint in den Kulturmedien zu liegen, in denen die Klone kultiviert werden ( Aktivierungsverlängerung )
Auch hier scheint der "Umwelt" ( in diesem Fall dem Kulturmedium ) eine große prägende Bedeutung zuzukommen.
Discurs: Das Hypophysenhinterlappenhormon Oxytocin (OX)als Schlüssel zur Prägung und
Etablierung der charakteristischen Mutter – Kind Beziehung. Es werden über den
nerve growth factor (NGF) Assoziationsbrücken induziert die für die Prägung
verantwortlich gemacht werden.
Auch postcoital werden sowohl beim Mann als auch bei der Frau ( bei dieser sogar
etwas verstärkter) OX als auch NGF freigesetzt.
Frage: Entstehen auch beim Coitus Assoziationsbrücken und Bindungen?
GENDIAGNOSTIK
Diagnose der Genstruktur: - monogene Erbkrankheiten ( z.B.Mucoviszidose, autos.rez.;
Chorea Huntington, autos. dom.; Hämophilie X-rez. )
- Polymorphismen
Diagnose der Genfunktion: DNA-chips
Die Genstrukturanalyse ist ethisch ein geringes Problem, hingegen stellt die Analyse von genetischen Polymorphismen ethisch eine große Herausforderung dar.
Bis jetzt bekannt Genpolymorphismen: Colorectal CA
Mamma/ Ovarial CA
Cardiovasculäre Erkrankungen
M. Alzheimer
Bei gen. Polymorphismen kann eine Erkrankungswahrscheinlichkeit berechnet/ bestimmt werden. Die Erkrankungswahrscheinlichkeit kann nur durch prophylaktische Maßnahmen beeinflusst werden. Derzeit gibt es keine medizinischen Möglichkeiten das Erkrankungsrisiko zu verhindern.
Es gibt für die oben genannten Krankheiten für anamnestisch prädisponierte Personen screening Programme.
Ethisches Problem: Die Gendiagnostik ist besser als die Prophylaxe / Therapie
Gen-Chip Diagnostik
Frage: Wird sich durch die Einführung der Gen-Chipdiagnostik das Lebensalter der
Gesamtbevölkerung – wie durch mathematische Berechnungen der WHO vorhergesagt
– dramatisch erhöhen?
Die Analyse des Genoms durch Microchips ist Realität.
Es können unterschiedlich exprimierte Hormonmuster , die einer circadianen Rhythmik unterliegen detektiert werden, sowie Anlagen für Krankheiten, als auch Muster im Genom, die auf ein vorzeitiges Altern rückschließen lassen.
Enzymmuster und Regulationen sind bekannt, die bei einem 60 Jährigen um 80% vermindert expremiert sind.
Durch die Chip Technologie gelingt es auch maligne Erkrankungen, wie B-Cell Tumore oder das Melanom besser als je zu vor zu charakterisieren, was für die Therapie Auswirkungen haben kann.
Beispiel: alpha Amylase. Die verminderte Sekretion dieses Enzyms bewirkt, dass der alternde Mensch "vertrocknet".
Auch die Proteindegraduierung nimmt im Alter zu, d.h. eine katabole Stoffwechsellage wird induziert / verstärkt.
Sexualsteroide sind über Cycline in der Lage einen Anti-aging Effekt zu erreichen.
ATPasen werden im Alter vermindert expremiert ( Science 26.nov.1999)
Das Somatotropin ( Wachstumshormon , STH) greift über Promotoren für die verstärkte Expression von ATPasen ein. Womit der katabolen Stoffwechsellage entgegen gewirkt werden kann.
Die Hautalterung ist unter anderem vom Einwirken der sog. Matrixmetalloproteinasen
( MMPs ) abhängig. Sie bewirken, dass das Kollagen der Haut degraduiert wird ( intrinsic aging)
Exogene Faktoren, wie z.B. UV-Licht und Nicotin bewirken ebenfalls die Degraduierung von Kollagen ( extrinsic aging )
Dieser Degraduierung kann man mit dem C21 Steroid Progesteron erfolgreich entgegen wirken.
Discurs: Androgene und ihre lipolytische Wirkung über Amplifizierung der beta 3 adrenergen
Rezeptoren im Bereich des subkutanen abdominalen Fettes
Durch RESTRICTION of CALORIES ( DINNER CANCELLING ) kann ein Rejuvenation effect erzielt werden. ( Science, T.Prolla et. al. 1999)
NAD fungiert ( nach Nahrungskarenz ) als Coenzym für die « nächtlichen » Reparaturen der DNA und trägt dadurch zum "Verjüngungseffekt" während des Nachtschlafes bei.
Die Analyse der DNA ist möglich, deshalb stellt sich auch die Frage ob die DNA modifiziert / repariert werden soll / kann.
Gentherapie bei: Immunerkrankungen
Thalassämie
Derzeit ist Gentherapie nur bei somatischen Zellen möglich.
M. Duchenne: Die Funktion des defekten Dystrophin kann durch das in utero expremierte
Utrophin konvertiert werden.
LIT: Roger J. Laham et al. Circulation 1999; 100: 1865-1871. Intracardiale Application von Fibroblasten Growth Factor kann die Revaskularisation des geschädigten Herzen bewirken.
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PRINZIP DER VERANTWORTUNG
Ist eine Zensur je gerechtfertigt?
Alte Ethikbegriffe:
Absolute Regeln müssen für alle Zeiten und für alle Kontexte gültig und gleich sein.
Die menschliche Verantwortung ist scharf begrenzt.
Allerdings sind diese Grenzen der Verantwortung noch klar?
Antropozentrische Ethik
Neue Ethikbegriffe al la Jonas:
Menschliches SEIN soll im Mittelpunkt des Lebens stehen.
Gilt die Ethik nur für Menschen? Gibt es auch eine Ethik für Nicht-Lebewesen.?
Die Verletzlichkeit der Natur wird durch die Naturwissenschaften offensichtlich, daraus ergibt sich die Frage, ob wir das Recht haben die Natur auszubeuten.
"Handle so, dass die Wirkung deiner Handlung verträglich ist mit der Permanenz ewigen Lebens auf Erden" ( Jonas).
Das Problem der Naturwissenschaft von heute ist, dass die Auswirkungen vieler Errungenschaften nicht mehr vorausschaubar sind. Es ist auch in vielen Fällen NICHT mehr erkennbar wie sich die Dinge entwickeln werden.
Die Zukunft ist immer schwerer vorausschaubar.
Zukunftsethik: Wir müssen uns eine Vorstellung von Entwicklungen schaffen und das Wissen
über zukünftige Möglichkeiten
"Tu nichts, wo du vorausschauen könntest, dass etwas passieren könnte"( Interpretation von Jonas).
Fortschritt in den Naturwissenschaften ist aber nicht aufhaltbar
Deshalb sollten wir große Sorge walten lassen
die Wichtigkeit des Sein reflektieren,
viele Fakten zusammentragen
und langsam forschen
Cave: WISSEN in TU zu übersetzen
Nota bene: Wir sind NICHT die Krönung der Schöpfung
Diskussion:
Das Sein wird relativiert wenn, das eigene Sein bedroht wird ( Selbstverteidigung)
Im Menschen steckt genug GUTES, deshalb ist es nicht wert die Welt zu zerstören / vernichten.
Wie können wir gemeinsam bestimmen, wie weit wir gehen wollen / können?
Können Fernwirkungen bzw. Folgen von wissenschaftlichen Errungenschaften abgeschätzt werden?
Ist eine Ideologie immer stärker als die Ethik / das Sein?
Mögliche Lösungen:
Die Erkenntnistheorie muss sich an der Naturwissenschaft / Molekularbiologie orientieren und nicht umgekehrt.
Ideal wäre die gegenseitige Korrektur zu allen Zeiten.
Das konzeptionelle Ghetto muss aufgebrochen werden. Die "Schrebergartenmanier" der einzelnen Disziplinen ist bei der heutigen Geschwindigkeit der Wissensakkumulation nicht mehr zeitgemäß.
Interdiziplinarität muß gefördert, ja gerade zu gefordert werden.
Ideologien sind ethisch immer problematisch und sollten deshalb in Frage gestellt werden.
Medizinethik ist keine Sekundärreligion, sie soll keine Regeln vorgeben, den Naturwissenschaften aber eine Orientierungshilfe geben.
2000-08-23
STAMMZELLBIOLOGIE
Die amerikanische Akademie der Wissenschaften kürt jedes Jahr - veröffentlicht im Top Wissenschafts Magazin Science – eine Errungenschaft oder einen Durchbruch des Jahres.
Im Jahre 1994 lautete die headline: "Just say NO". Gemeint war damit das Molekül des Jahres Sickmonoxid (NO).
Der Durchbruch des Jahres 1998 war "Dolly" das erste geklonte Säugetier.
Im Jahre 1999 wurde die Stammzellbiologie zum Durchbruch des Jahres erkoren.
Woher kommen Stammzellen?
Stammzellen ( SZ ) werden permanent in unserem Körper gebildet und stehen zur Regeneration von Gewebe zur Verfügung (adulte SZ)
Weiters sind Stammzellen reichlich in embryonalem Gewebe vorhanden und steuern das Wachstum und die Ausdifferenzierung des neuen Lebewesens.
SZ sind aber auch im Nabelschnurblut vorhanden.
Stammzellen können für die Generierung von Organen / Geweben herangezogen werden.
Blastomer: totipotent
ICM (inner cell mass) : pluripotent
Knochenmark: multipotent
Cord blood ( Nabelschnurblut) : multipotent
Stammzelltypen:
Quelle :
Embryonale SZ Embryo
Hämatopoetische SZ Knochenmark, Cord blood
Neuronale SZ fetales Gehirn, Cord blood
Mesenchymale SZ Knochenmark, Cord blood
Bestimmte Wachstumsfaktoren / Differenzierungsfaktoren ( Cytokine, z.B: CMF Colony stimulating factor), signalisieren der SZ die Differenzierungsrichtung d.h. ob daraus Muskelgewebe, Knochengewebe oder neuronales Gewebe entstehen soll.
z.B.: Myogenin + Herzulin à Myoblast;
alpha-Fetoprotein + fetales Albumin à Hepatoblast
Die Quelle der embryonalen Stammzellen ist der Frühembryo und seine 3 Keimblätter, Ektoderm, Mesoderm, Endoderm
Die durch Cytokine angeregten Stammzellen, brauchen allerdings für die weitere "Vermehrung" das Ambiente des entsprechenden Organs. D.h. in vitro Hepatozyten müssen in das hepatale Ambiente gelangen, etc.
CAVE: Allogene embryonale SZ bergen noch immer das Risiko einer immunologischen
Reaktion beim Empfänger
Das "DOLLY –Prinzip" des Klonens
Der Kern einer Brustdrüsenzelle ( somatische Zelle ) eines erwachsenen Tieres wurde in das Zytoplasma einer enukleierten Eizelle ( nur Zytoplasma und mitochondriale DNA! ) eines Spendertieres transferiert. Es erfolgte mit einem Stromimpuls die Induktion der Teilung und sodann die weitere Differenzierung in eine Blastozyste u.s.w.
Nach Transferierung des Frühembryos in die Gebärmutter eines "Leihmuttertieres " wurde nach Ende der Tragezeit das geklonte Lamm Dolly geboren.
Nota bene: Das Klonierungs setting, wie es im Falle von Dolly verwendet wurde, wäre
jederzeit auch auf andere Säugetieren inclusive des Menschens übertragbar.
Für weiterführende detaillierte Information:
www. JSCPG.ORG/JSCPG/STEMCELL.htm
www.PHARMA.ORG/GENOMICS/CLONING/STEM.html
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Politische Parallelen
In kapitalistischen Ländern: der Schwerpunkt ist das GENOM, das Zytoplasma tritt in den
Hintergrund.
In bolschewistischen Ländern: Das Zytoplasma steht im Mittelpunkt und das GENOM tritt in
den Hintergrund.
Wiedergeburt zum Leben
"Es ist am Leben" " Es lebt"; beides sind biologische Tatsachen.
Wir dürfen Leben nicht zerstören, wir müssen leben erhalten. Tatsachen, die
im Zusammenhang mit den jüngsten Entwicklungen in den Naturwissenschaften neu
diskutiert werden müssen.
"Ein Leben haben"
"Am Leben sein"
Was heißt NORMAL ? Was heißt ANORMAL?
Normal heißt nicht gesund, anormal heißt aber auch nicht krank!
"Normal" definiert sich zum Teil aus der statistischen Tatsache einer Normalverteilung in einem Kollektiv.
Normal ist aber ein flexibler Begriff und kann nie wertneutral sein.
"Krank Sein", "eine Krankheit haben"
Was Krankheit ist, was krank ist, was ein Verbrechen, eine Sünde ist wird vom sozialen Gefüge bestimmt, und die Definition kann sich innerhalb einer Generation, ja auch innerhalb noch viel kürzerer Zeitabschnitte völlig ändern.
Was ist Perfekt?
Auch diese Antwort wird nicht klar ausfallen, sondern ist ebenfalls von den aktuellen Gegebenheiten abhängig.
Der Versuch einer Definition obiger Begriffe / Zustände birgt eine Vielzahl von Schwierigkeiten, für die Bewertung zukünftiger naturwissenschaftlicher Errungenschaften und für die damit beschäftigten Personen.
Daraus ergibt sich die zwingende Frage:
GIBT ES EIN NORMALES GENOM ?